Tema del mes – Abril 2022 (en español y portugués)

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Lesión renal aguda en personas con cáncer

Alejandro Y. Meraz Muñoz @nephroguy

Universidad de Toronto, División de Nefrología  – Escuela de Salud Pública Dalla Lana

Introducción

En las últimas dos décadas hemos sido testigos de importantes avances en oncología. No solo en novedosas terapias oncológicas, si no también en abordajes diagnósticos y cuidados de soporte. Estos avances han tenido como resultado mejorías en la expectativa y calidad de vida de las personas con cáncer. Sin embargo, la mejoría en estos desenlaces ha traído consigo un aumento en las complicaciones relacionadas al cáncer, entre ellas, la incidencia de lesión renal aguda (LRA), tanto en el ámbito ambulatorio, como en pacientes hospitalizados. Es tal su relevancia clínica que la LRA en personas con cáncer es la principal cause de consulta por parte de los oncólogos hacia los nefrólogos.

El cáncer, ya sea hematológico o un tumor sólido, agrega una capa de complejidad a la LRA, por la interacción que existe entre los factores de riesgo propios de la persona, los inherentes a la neoplasia en cuestión (Tabla 1) y a su tratamiento. Si bien es cierto que el abordaje clínico tradicional que considera a la LRA como prerrenal (hemodinámica), renal (intrínseca) y posrenal  (obstructiva) es válido, no debemos de perder de vista que la LRA en estas personas puede deberse al cáncer per se, a su tratamiento o a ambos (Figura 1). A continuación, se presentan un resumen de la epidemiología y algunas de las causas mas comunes de LRA en personas con cáncer1. Temas que no serán abordados son: LRA asociada al trasplante de células hematopoyéticas, síndrome de lisis tumoral, invasión directa del parénquima renal y glomerulopatías que se presentan como un síndrome preneoplásico.

Tabla 1. Factores de riesgo para LRA en personas con cáncer

Factores relacionados a la persona Factores relacionados al cáncer
Edad > 65 años Neoplasia hematológica
Enfermedad renal crónica preexistente Niveles elevados de cadenas ligeras en MM
Diabetes mellitus Carga tumoral elevada – lisis tumoral
Hipertensión Presencia de hipercalcemia
Uso de IECA/ARA2 Nefrectomía en cáncer renal
Uso de nefrotóxicos Tratamiento con sales de platino
Admisión a terapia intensiva Trasplante de células hematopoyéticas

*ARA2: Inhibidores del receptor de angiotensina 2. IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. MM: mieloma múltiple

Epidemiología

La incidencia acumulada reportada de LRA en personas con cáncer es de 17.5 y 27% a uno y cinco años después del diagnóstico de cáncer, siendo mieloma múltiple, leucemia y los canceres de riñón, hígado y vejiga, las neoplasias con una mayor asociación a LRA. Por otro lado, también se ha reportado que del 2007 al 2014 la tasa de LRA en personas recibiendo tratamiento oncológico se ha incrementado de 18 a 53 por 1000 personas/año. En pacientes críticamente enfermos las incidencias de LRA y aquellos que requiere terapia de remplazo renal han sido de hasta 60% y 40% respectivamente. Sin embargo, la mayor parte de esta información se ha generado en personas con cáncer hematológicos. Estos datos provienen de reportes en Europa y Canadá, desafortunadamente aun no contamos con datos en Latinoamérica1.

Lesión renal aguda asociada al tratamiento del cáncer

Lesión renal aguda hemodinámica

La LRA hemodinámica o prerrenal, es la causa más frecuente de LRA en personas con cáncer. Aproximadamente 60 a 80% de las personas con cáncer experimentan anorexia, nauseas, vómito o diarrea en el curso de su enfermedad teniendo como consecuencia hipovolemia e hipoperfusión renal. Estos síntomas se presentan principalmente en personas sometidos a quimioterapia o radioterapia.  Sin embargo, incluso terapéuticas novedosas como los inhibidores de punto de control (check-point) pueden asociarse a colitis severa e insuficiencia adrenal que pueden causar hipovolemia.

Existen otros escenarios que pueden presentar LRA hemodinámica pero asociada a sobrecarga de volumen (edema), estas son personas con falla cardiaca (por ejemplo, con historia de exposición a antraciclinas) o cirrosis hepática, condiciones bastante comunes en personas con cáncer. En particular, el síndrome oclusivo sinusoidal es una entidad rara observada en personas sometidos a trasplante de células hematopoyéticas y que tiene una presentación clínica similar al síndrome hepatorrenal.

En general, una historia y examen físicos apropiados son las mejores herramientas para hacer el diagnóstico de LRA hemodinámica.  Sin embargo, el examen del sedimento urinario y uso de ultrasonido a pie de cama (POCUS) como adyuvante en la evaluación hemodinámica de estas personas, son herramientas que se han vuelto fundamentales para diagnosticar casos complejos. El tratamiento debe de ser dirigido hacia mejorar la perfusión renal que en la gran mayoría de los casos se lograra con líquidos intravenosos1.

Lesión renal aguda asociada al uso de inhibidores de punto de control.

Los inhibidores de puntos de control o check-point son una novedosa inmunoterapia que ha cambiado el pronóstico de muchas personas con cáncer. Su acción consiste en activar al sistema inmune bloqueando la interacción de este sistema con puntos de control inhibitorios. Se dividen en dos grandes grupos: inhibidores de CTLA-4 e inhibidores de PL1. Actualmente se han aprobado para el tratamiento de melanoma, cáncer de pulmón, cáncer renal y urotelial y cáncer de mama, entre otros.

Al ser drogas que activan al sistema inmune, sus principales efectos adversos son de índole autoinmune, siendo las más frecuentes dermatitis, colitis, neumonitis y endocrinopatías. La incidencia de LRA en general en personas bajo tratamiento con inhibidores de check-point es del 17%, sin embargo, solo 4% se han asociado a una toxicidad directa. En estudios histopatológicos la lesión más frecuentemente descrita es nefritis intersticial, aunque también se han encontrado vasculitis y microangiopatía trombótica. Los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de LRA asociada a inhibidores de check-point son haber tenido previamente otro efecto adverso relacionado al uso de estas drogas y al uso de inhibidores de bomba de protones, sin embargo, la ocurrencia de LRA sigue siendo impredecible.

Para su diagnóstico puede bastar la historia de exposición a inhibidores de check-point, factores de riesgo (Tabla 1) y curso clínico, sin embargo, vale la pena contar con una biopsia renal siempre que las condiciones del paciente lo permitan. El tratamiento de LRA asociada a inhibidores de check-point tiene como base suspender la droga y administrar corticoesteroides sistémicos. En casos refractarios se puede utilizar micofenolato de mofetilo o infliximab aunque la evidencia de su efectividad es escasa. Una vez resuelto el cuadro agudo, se puede reintroducir el medicamento con una vigilancia estrecha2.

Microangiopatía trombótica.

La microangiopatía trombótica (MAT) es una de las complicaciones más difíciles de diagnosticar y de las más temidas por sus pocas intervenciones terapéuticas efectivas. Se caracteriza por trombocitopenia, microtrombosis, isquemia y daño a órganos blanco. Es importante recordar que la MAT es un patrón de daño común para varias etiologías. En personas con cáncer puede ser secundaria al tumor per se o al tratamiento oncológico, siendo esta ultima la más frecuente.

La MAT secundaria a cáncer se observa en adenocarcinomas productores de mucina siendo cáncer gástrico, mama y pulmón los más frecuentemente asociados. Se asocia a un cáncer ya avanzado dado que 90% de los casos se han descrito en enfermedad metastásica. Por si fuera poco, este subtipo además se puede asociar a cierto grado de coagulación intravascular diseminada, lo cual no se observa en la MAT asociada a fármacos.  Por otro lado, la MAT asociada al uso de quimioterapia convencional (tipo 1), y terapias blanco que inhiben la vía del factor de crecimiento vascular endotelial o VEGF (tipo 2) son más frecuentes que la secundaria al cáncer. A pesar de compartir diversos mecanismos de daño, la MAT asociada a fármacos se ha dividido en dos tipos ya que sus características clínicas y de pronóstico son diferentes. En la tabla 2 se resumen sus principales características:

Tabla 2: Características de la Microangiopatía trombótica secundaria a fármacos oncológicos.

  Tipo 1: Asociada al uso de quimioterapia convencional Tipo 2: Asociada al uso de Inhibidores del VEGF
Agente Gemcitabina, sales de platino, doxorrubicina, mitomicina-C Bevacizumab, aflibercept, ITK. (sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib)
Inicio Retardado. Usualmente 6-12 meses del inicio del tratamiento. Puede ser inmediato o retardado, dentro de los primeros dos años.
Efecto de la dosis Acumulativo y dosis dependiente. Independiente de la dosis.
Cuadro clínico Hipertensión, LRA, anemia, trombocitopenia. Edema pulmonar y SIRA son frecuentes. Daño renal irreversible. Hipertensión, proteinuria y LRA. Solo la mitad tiene manifestaciones hematológicas. Daño renal reversible.
Tratamiento Suspender el tratamiento y soporte. Escaza evidencia del uso de esteroides, rituximab y eculizumab. Suspender el tratamiento y soporte. IECA/ARA2 para el tratamiento de la hipertensión y proteinuria.
Pronóstico Mal pronostico renal y mortalidad del 75% a 4 meses. Buen pronóstico.

 *ARA2: Inhibidores del receptor de angiotensina 2. IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. ITK: inhibidores tirosina-quinasa. LRA: lesión renal aguda.

Desafortunadamente no existe un tratamiento en específico para la MAT asociada a cáncer o a fármacos oncológicos. El tratamiento de soporte que podemos ofrecer incluye discontinuar drogas que puedan haber precipitado la MAT, control de la presión arterial con inhibidores del eje renina-angiotensina-aldosterona que además mejoran la proteinuria, vigilancia estrecha de la función renal y terapia de remplazo renal en personas con complicaciones de la LRA.  No existe evidencia suficiente para recomendar terapias avanzadas como plasmaféresis, rituximab o eculizumab y deberán ser consideradas caso por caso3.

Lesión renal aguda asociada al cáncer

Nefropatía por cilindros

La nefropatía por cilindros o riñón de mieloma es el epítome de LRA en personas con cáncer. Como su nombre lo indica, se presenta principalmente en personas con mieloma múltiple (MM) y con mucho menor frecuencia en otras neoplasias hematológicas. Esta particular patología se origina cuando una gran cantidad de cadenas ligeras libres son filtradas por los glomérulos para posteriormente agregarse a la proteína de Tamm-Horsfall, formando los denominados cilindros que ocasionan obstrucción tubular intraluminal, aumento de la presión intraglomerular y disminución de la tasa de filtrado glomerular. Por otro lado, la presencia de estos cilindros causa una importante reacción inflamatoria peritubular que a su vez pude generar necrosis tubular aguda. 

El diagnostico de esta entidad se basa en la detección de una paraproteina (mediante electroforesis o inmunofijación), de cadenas ligeras libres monoclonales en plasma o en orina, además de la presencia de otras entidades definitorias de mieloma múltiple como lesiones óseas, hipercalcemia e infiltración de la médula ósea por células plasmáticas. No es necesario contar con una biopsia renal si el diagnóstico de mieloma múltiple es contundente, sin embargo, siempre que exista duda se debe de considerar.

El tratamiento es la pronta instauración de quimioterapia con inhibidores de proteasa como el bortezomib. El uso de plasmaféresis no se recomienda para el tratamiento de estas personas. Por otro lado, los estudios aleatorizados que han evaluado el uso de hemodiálisis con filtro de poro amplio han arrojado resultados controversiales por lo que no se recomienda su uso rutinario4.

Lesión renal aguda obstructiva

La obstrucción renal siempre desde de ser descartada en personas con cáncer, sobretodo en aquellas con canceres de próstata, urotelial o tumores ginecológicos. Si bien es infrecuente en la población general (< 5% de los casos) la nefropatía obstructiva que se presenta sin hidronefrosis o dilatación de las vías urinarias es un diferencial que debemos de tener presente en personas con cáncer. Se ha reportado que hasta el 60% de estos casos tienen un tumor pélvico o retroperitoneal. Otras causas de nefropatía obstructiva no dilatada son fibrosis retroperitoneal,  infiltración tumoral de los sistemas colectores, peristalsis uretral alterada, o edema de las vías urinarias. Otro escenario que no es infrecuente es cuando se combina obstrucción urinaria con hipovolemia profunda ya que en estos casos la hidronefrosis puede ser mínima.

Para el diagnóstico de nefropatía obstructiva no dilatada se requiere un alto grado de sospecha clínica en personas con LRA, sobretodo si además presentan oliguria, ya que los estudios de imagen son generalmente poco conclusivos. El ultrasonido renal, un estudio no invasivo, barato y que se encuentra ampliamente disponible, es de elección para descartar esta complicación. El tratamiento mediante la derivación percutánea de la vía urinaria resulta en una rápida mejoría de la LRA1.

Hipercalcemia

Otra causa frecuente de LRA hemodinámica es la presencia de hipercalcemia secundaria al cáncer. La hipercalcemia es un marcador de mal pronóstico y puede presentarse por diferentes mecanismos, los más comunes son invasión directa como en el MM y por producción de proteína relacionada a PTH (PTHrP por sus siglas en inglés), principalmente por canceres de pulmón, mama, renal, entre otros. Un tercer mecanismo es la sobreproducción de 1,25 dihidroxi-vitamina D, principalmente por linfomas. Finalmente, existen tumores productores de PTH aunque estos son raros.

La hipercalcemia tiene varios mecanismos por los que causa LRA, el primero es por vasoconstricción de la arteriola aferente; segundo, es por sobreestimulación del sensor de calcio localizado en el asa de Henle que inhibe la acción del cotransportador NKCC causando un efecto diurético similar a furosemida. Por último, se ha postulado que disminuye la concentración de acuaporina-2 en el túbulo colector, provocando una diabetes insípida nefrogénica. Por otro lado, no es infrecuente que las personas con hipercalcemia tengan hiporexia, náuseas y vómito.

El tratamiento debe enfocarse en la corrección de hipovolemia con solución salina al 0.9%, calcitonina que produce una disminución rápida pero no sostenida del calcio sérico y bifosfonatos, principalmente zolendronato y pamidronato. Aunque el zolendronato es más efectivo no se recomienda en personas con LRA severa. El denosumab también se ha utilizado sin embargo el existe menos experiencia con este fármaco. En personas con hipercalcemia secundaria a exceso de 1,25 dihidroxi-vitamina D se pueden utilizar glucocorticoides sistémicos. El uso de diuréticos de asa se debe de reservar para personas con sobrecarga de volumen5.

Conclusiones

Los avances en oncología han hecho necesario el surgimiento de nuevas especialidades, como la onco-cardiología y la onco-nefrología, con la misión de complementar el manejo de estos pacientes. Es de suma importancia estar al corriente de los nuevos tratamientos oncológicos y cambios en el paradigma terapéutico y pronóstico de las personas con cáncer para poder contribuir significativamente a su cuidado.

Figura 1. Lesión renal aguda asociada al cáncer y a su tratamiento.

 

*Ca+: calcio. MAT: microangiopatía trombótica. SLT: síndrome de lisis tumoral. TCH: trasplante de células hematopoyéticas

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Gudsoorkar, P., Langote, A., Vaidya, P. & Meraz-Muñoz, A. Y. Acute Kidney Injury in Patients WITH Cancer: A Review of Onconephrology. Adv Chronic Kidney D 28, 394-401.e1 (2021).
  2. Kitchlu, A. et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Glomerular Disease: A Systematic Review and Descriptive Analysis. Kidney Int Reports (2020) doi:10.1016/j.ekir.2020.10.002.
  3. Rosner, M. H. & Perazella, M. A. Acute Kidney Injury in Patients with Cancer. The New England Journal of Medicine 376, 1770–1781 (2017).
  4. Izzedine, H. & Perazella, M. A. Thrombotic Microangiopathy, Cancer, and Cancer Drugs. American Journal of Kidney Diseases 66, (2015).
  5. Guise, T. A. & Wysolmerski, J. J. Cancer-Associated Hypercalcemia. New Engl J Med 386, 1443–1451 (2022).

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Lesão renal aguda em pessoas com câncer

Alejandro Y. Meraz Muñoz @nephroguy

Universidad de Toronto, División de Nefrología  – Escuela de Salud Pública Dalla Lana

Introdução

Nas últimas duas décadas temos assistido a importantes avanços na oncologia. Não apenas em novas terapias contra o câncer, mas também em abordagens diagnósticas e cuidados de suporte. Esses avanços resultaram em melhorias na expectativa de vida e na qualidade de vida das pessoas com câncer. No entanto, a melhora desses desfechos trouxe consigo um aumento das complicações relacionadas ao câncer, incluindo a incidência de lesão renal aguda (LRA), tanto no ambiente ambulatorial quanto em pacientes hospitalizados. Sua relevância clínica é tal que a LRA em pessoas com câncer é a principal causa de consulta de oncologistas com nefrologistas.

O câncer, seja ele hematológico ou sólido, acrescenta uma camada de complexidade à LRA, devido à interação que existe entre os fatores de risco da própria pessoa, aqueles inerentes à neoplasia em questão (Tabela 1) e seu tratamento. Embora seja verdade que a abordagem clínica tradicional que considera a LRA como pré-renal (hemodinâmica), renal (intrínseca) e pós-renal (obstrutiva) seja válida, não devemos perder de vista que a LRA nessas pessoas pode ser decorrente do câncer propriamente dito . , seu tratamento ou ambos (Figura 1). Abaixo está um resumo da epidemiologia e algumas das causas mais comuns de LRA em pessoas com câncer1. Os tópicos que não serão abordados são: LRA associada ao transplante de células hematopoiéticas, síndrome de lise tumoral, invasão direta do parênquima renal e glomerulopatias que se apresentam como síndrome pré-neoplásica.

Tabla 1. Factores de riesgo para LRA en personas con cáncer

Factores relacionados a la persona Factores relacionados al cáncer
Edad > 65 años Neoplasia hematológica
Enfermedad renal crónica preexistente Niveles elevados de cadenas ligeras en MM
Diabetes mellitus Carga tumoral elevada – lisis tumoral
Hipertensión Presencia de hipercalcemia
Uso de IECA/ARA2 Nefrectomía en cáncer renal
Uso de nefrotóxicos Tratamiento con sales de platino
Admisión a terapia intensiva Trasplante de células hematopoyéticas

*ARA2: Inhibidores del receptor de angiotensina 2. IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. MM: mieloma múltiple

Epidemiologia

A incidência cumulativa relatada de LRA em pessoas com câncer é de 17,5% e 27% em um e cinco anos após o diagnóstico do câncer, sendo mieloma múltiplo, leucemia e câncer de rim, fígado e bexiga as neoplasias mais intimamente associadas à LRA. Por outro lado, também foi relatado que de 2007 a 2014 a taxa de LRA em pessoas em tratamento de câncer aumentou de 18 para 53 por 1.000 pessoas/ano. Em pacientes criticamente enfermos, as incidências de LRA e aqueles que necessitam de terapia renal substitutiva foram de até 60% e 40%, respectivamente. No entanto, a maioria dessas informações foi gerada em pessoas com cânceres hematológicos. Esses dados são provenientes de relatórios na Europa e Canadá, infelizmente ainda não temos dados na América Latina1.

Lesão renal aguda associada ao tratamento do câncer

Lesão renal aguda hemodinâmica

A LRA hemodinâmica ou pré-renal é a causa mais comum de LRA em pessoas com câncer. Aproximadamente 60 a 80% das pessoas com câncer apresentam anorexia, náusea, vômito ou diarreia durante o curso da doença, resultando em hipovolemia e hipoperfusão renal. Esses sintomas ocorrem principalmente em pessoas submetidas à quimioterapia ou radioterapia. No entanto, mesmo novas terapêuticas, como inibidores de checkpoints, podem estar associadas a colite grave e insuficiência adrenal que podem causar hipovolemia.

Existem outros cenários que podem apresentar LRA hemodinâmica, mas associados à sobrecarga de volume (edema), são pessoas com insuficiência cardíaca (por exemplo, com histórico de exposição a antraciclinas) ou cirrose hepática, condições bastante comuns em pessoas com câncer. Em particular, a síndrome oclusiva sinusoidal é uma entidade rara observada em pessoas submetidas a transplante de células hematopoiéticas e tem uma apresentação clínica semelhante à síndrome hepatorrenal.

Em geral, uma história e exame físico adequados são as melhores ferramentas para fazer o diagnóstico de LRA hemodinâmica. No entanto, o exame do sedimento urinário e o uso da ultrassonografia à beira do leito (POCUS) como coadjuvante na avaliação hemodinâmica dessas pessoas são ferramentas que se tornaram essenciais para o diagnóstico de casos complexos. O tratamento deve ser direcionado para a melhora da perfusão renal, que na grande maioria dos casos será alcançada com fluidos intravenosos1.

Lesão renal aguda associada ao uso de inibidores de checkpoint.

Inibidores de checkpoints ou checkpoints são uma nova imunoterapia que mudou o prognóstico de muitas pessoas com câncer. Sua ação consiste em ativar o sistema imunológico bloqueando a interação deste sistema com pontos de controle inibitórios. Eles são divididos em dois grandes grupos: inibidores de CTLA-4 e inibidores de PL1. Eles estão atualmente aprovados para o tratamento de melanoma, câncer de pulmão, câncer renal e urotelial e câncer de mama, entre outros.

Sendo drogas que ativam o sistema imunológico, seus principais efeitos adversos são de natureza autoimune, sendo os mais frequentes as dermatites, colites, pneumonites e endocrinopatias. A incidência de LRA em geral em pessoas em tratamento com inibidores de check-point é de 17%, entretanto, apenas 4% foram associados à toxicidade direta. Nos estudos histopatológicos, a lesão mais frequentemente descrita é a nefrite intersticial, embora também tenham sido encontradas vasculite e microangiopatia trombótica. Os fatores de risco mais importantes para o desenvolvimento de LRA associados aos inibidores de check-point são ter tido anteriormente outro efeito adverso relacionado ao uso dessas drogas e ao uso de inibidores da bomba de prótons, porém, a ocorrência de LRA continua imprevisível.

Para o seu diagnóstico, a história de exposição a inibidores de check-point, fatores de risco (Tabela 1) e evolução clínica podem ser suficientes, mas vale a pena fazer uma biópsia renal sempre que as condições do paciente o permitirem. O tratamento da LRA associada a inibidores de checkpoint baseia-se na descontinuação do medicamento e administração de corticosteróides sistêmicos. Em casos refratários, micofenolato mofetil ou infliximabe podem ser usados, embora as evidências de sua eficácia sejam escassas. Uma vez que a condição aguda tenha sido resolvida, o medicamento pode ser reintroduzido com monitoramento rigoroso.

Microangiopatia trombótica.

A microangiopatia trombótica (MAT) é uma das complicações mais difíceis de diagnosticar e uma das mais temidas devido às suas poucas intervenções terapêuticas eficazes. É caracterizada por trombocitopenia, microtrombose, isquemia e lesão de órgãos-alvo. É importante lembrar que a MAT é um padrão de dano comum para várias etiologias. Em pessoas com câncer, pode ser secundária ao tumor em si ou ao tratamento do câncer, sendo este último o mais comum.

A MAT secundária ao câncer é observada em adenocarcinomas produtores de mucina, sendo os cânceres gástrico, de mama e de pulmão os mais frequentemente associados. Está associada a um câncer já avançado, pois 90% dos casos foram descritos em doença metastática. Como se não bastasse, esse subtipo também pode estar associado a certo grau de coagulação intravascular disseminada, o que não é observado na MAT associada a medicamentos. Por outro lado, a MAT associada ao uso de quimioterapia convencional (tipo 1) e terapias direcionadas que inibem o fator de crescimento endotelial vascular ou via VEGF (tipo 2) são mais frequentes do que as secundárias ao câncer. Apesar de compartilhar vários mecanismos de dano, a MAT associada a drogas tem sido dividida em dois tipos, uma vez que suas características clínicas e prognósticas são diferentes. A Tabela 2 resume suas principais características:

Tabla 2: Características de la Microangiopatía trombótica secundaria a fármacos oncológicos.

  Tipo 1: Asociada al uso de quimioterapia convencional Tipo 2: Asociada al uso de Inhibidores del VEGF
Agente Gemcitabina, sales de platino, doxorrubicina, mitomicina-C Bevacizumab, aflibercept, ITK. (sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib)
Inicio Retardado. Usualmente 6-12 meses del inicio del tratamiento. Puede ser inmediato o retardado, dentro de los primeros dos años.
Efecto de la dosis Acumulativo y dosis dependiente. Independiente de la dosis.
Cuadro clínico Hipertensión, LRA, anemia, trombocitopenia. Edema pulmonar y SIRA son frecuentes. Daño renal irreversible. Hipertensión, proteinuria y LRA. Solo la mitad tiene manifestaciones hematológicas. Daño renal reversible.
Tratamiento Suspender el tratamiento y soporte. Escaza evidencia del uso de esteroides, rituximab y eculizumab. Suspender el tratamiento y soporte. IECA/ARA2 para el tratamiento de la hipertensión y proteinuria.
Pronóstico Mal pronostico renal y mortalidad del 75% a 4 meses. Buen pronóstico.

 *ARA2: Inhibidores del receptor de angiotensina 2. IECA: Inhibidores de la enzima

convertidora de angiotensina. ITK: inhibidores tirosina-quinasa. LRA: lesión renal aguda

Infelizmente, não há tratamento específico para MAT associado ao câncer ou medicamentos contra o câncer. O tratamento de suporte que podemos oferecer inclui a descontinuação de medicamentos que podem ter precipitado a MAT, controle da pressão arterial com inibidores do eixo renina-angiotensina-aldosterona que também melhoram a proteinúria, monitoramento rigoroso da função renal e terapia de substituição renal em pessoas com complicações de AKI. Não há evidências suficientes para recomendar terapias avançadas, como plasmaferese, rituximabe ou eculizumabe, e elas devem ser consideradas caso a caso.

Lesão renal aguda associada ao câncer

Nefropatia de elenco

A nefropatia de elenco ou mieloma renal é o epítome da IRA em pessoas com câncer. Como o próprio nome indica, ocorre principalmente em pessoas com mieloma múltiplo (MM) e com muito menos frequência em outras neoplasias hematológicas. Esta patologia particular origina-se quando uma grande quantidade de cadeias leves livres são filtradas pelos glomérulos para posteriormente serem adicionadas à proteína Tamm-Horsfall, formando os chamados cilindros que causam obstrução tubular intraluminal, aumento da pressão intraglomerular e diminuição da taxa de filtrado glomerular. Por outro lado, a presença desses cilindros causa uma importante reação inflamatória peritubular que, por sua vez, pode gerar necrose tubular aguda.

O diagnóstico desta entidade baseia-se na detecção de uma paraproteína (por eletroforese ou imunofixação), de cadeias leves livres monoclonais no plasma ou na urina, além da presença de outras entidades que definem o mieloma múltiplo como lesões ósseas, hipercalcemia e infiltração da medula óssea pelas células plasmáticas. Não é necessário fazer biópsia renal se o diagnóstico de mieloma múltiplo for conclusivo, porém, sempre que houver dúvida, deve ser considerado.

O tratamento é o início imediato da quimioterapia com inibidores da protease, como o bortezomibe. O uso de plasmaférese não é recomendado para o tratamento dessas pessoas. Por outro lado, estudos randomizados que avaliaram o uso de hemodiálise com filtro de poros largos apresentaram resultados controversos, não sendo recomendado seu uso rotineiro.

Lesão Renal Aguda Obstrutiva

A obstrução renal deve sempre ser descartada em pessoas com câncer, especialmente aquelas com tumores de próstata, uroteliais ou ginecológicos. Embora seja pouco frequente na população geral (<5% dos casos), a nefropatia obstrutiva que ocorre sem hidronefrose ou dilatação do trato urinário é um diferencial que devemos ter em mente em pessoas com câncer. Tem sido relatado que até 60% desses casos têm um tumor pélvico ou retroperitoneal. Outras causas de nefropatia obstrutiva não dilatada são fibrose retroperitoneal, infiltração tumoral dos sistemas coletores, peristaltismo uretral prejudicado ou edema do trato urinário. Outro cenário que não é incomum é quando a obstrução urinária é combinada com hipovolemia profunda, pois nesses casos a hidronefrose pode ser mínima.

Para o diagnóstico de nefropatia obstrutiva não dilatada é necessário um alto grau de suspeição clínica em pessoas com LRA, principalmente se também apresentarem oligúria, pois os exames de imagem geralmente são inconclusivos. A ultrassonografia renal, um estudo não invasivo, barato e amplamente disponível, é a escolha para descartar essa complicação. O tratamento por derivação percutânea do trato urinário resulta em rápida melhora da LRA1.

Hipercalcemia

Outra causa comum de LRA hemodinâmica é a presença de hipercalcemia secundária ao câncer. A hipercalcemia é um marcador de mau prognóstico e pode ocorrer por diversos mecanismos, sendo os mais comuns a invasão direta como no MM e devido à produção de proteína relacionada ao PTH (PTHrP), principalmente por pulmão, mama, rim, entre outros. Um terceiro mecanismo é a superprodução de 1,25 diidroxivitamina D, principalmente por linfomas. Finalmente, existem tumores produtores de PTH, embora sejam raros.

A hipercalcemia possui vários mecanismos pelos quais causa IRA, sendo o primeiro pela vasoconstrição da arteríola aferente; Em segundo lugar, deve-se à superestimulação do sensor de cálcio localizado na alça de Henle, que inibe a ação do cotransportador NKCC, causando efeito diurético semelhante ao da furosemida. Finalmente, postulou-se que a concentração de aquaporina-2 no ducto coletor diminui, causando diabetes insípido nefrogênico. Por outro lado, não é incomum que pessoas com hipercalcemia tenham hiporexia, náusea e vômito.

O tratamento deve se concentrar na correção da hipovolemia com solução salina a 0,9%, calcitonina, que produz queda rápida, mas não sustentada, do cálcio sérico e bifosfonatos, principalmente zoledronato e pamidronato. Embora o zoledronato seja mais eficaz, não é recomendado em pessoas com LRA grave. O denosumab também tem sido utilizado, porém, há menos experiência com esse medicamento. Em pessoas com hipercalcemia secundária ao excesso de 1,25-dihidroxivitamina D, glicocorticóides sistêmicos podem ser usados. O uso de diuréticos de alça deve ser reservado para pessoas com sobrecarga de volume5.

Conclusões  

Os avanços na oncologia têm exigido o surgimento de novas especialidades, como a oncocardiologia e a onco-nefrologia, com a missão de complementar o manejo desses pacientes. É de extrema importância estar atento aos novos tratamentos oncológicos e às mudanças no paradigma terapêutico e prognóstico das pessoas com câncer, a fim de contribuir significativamente para o seu cuidado.

*Ca+: calcio. MAT: microangiopatía trombótica. SLT: síndrome de lisis tumoral. TCH: trasplante de células hematopoyéticas

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Gudsoorkar, P., Langote, A., Vaidya, P. & Meraz-Muñoz, A. Y. Acute Kidney Injury in Patients WITH Cancer: A Review of Onconephrology. Adv Chronic Kidney D 28, 394-401.e1 (2021).
  2. Kitchlu, A. et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Glomerular Disease: A Systematic Review and Descriptive Analysis. Kidney Int Reports (2020) doi:10.1016/j.ekir.2020.10.002.
  3. Rosner, M. H. & Perazella, M. A. Acute Kidney Injury in Patients with Cancer. The New England Journal of Medicine 376, 1770–1781 (2017).
  4. Izzedine, H. & Perazella, M. A. Thrombotic Microangiopathy, Cancer, and Cancer Drugs. American Journal of Kidney Diseases 66, (2015).
  5. Guise, T. A. & Wysolmerski, J. J. Cancer-Associated Hypercalcemia. New Engl J Med 386, 1443–1451 (2022).
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